1. 연구배경

○ 흡입독성연구에서 사람과 실험동물 폐에서 입자의 침착(deposition)은 전통적으로 각 기도 분지를 대칭으로 취급하는 이상적인 모델을 사용하고 있음. 하지만 사람은 왼쪽에 2개의 엽이 있고 오른쪽에는 3개의 엽이 있어 폐의 기도가 비대칭적이며 이들에서 다른 침착 패턴과 공기흐름의 변화가 초래될 수 있음. 또한 랫트의 폐도 매우 비대칭적이며 전통적인 방법은 침착 예측에 중대한 오류를 야기할 수 있음. 이에 폐 구조의 비대칭성과 입자 크기 등 다양한 파라미터를 고려한 다중경로입자선량측정(multiple-path particle dosimetry, MPPD) 모델의 적용이 필요함.

- MPPD 모델은 주로 사람과 실험동물에서 폐 침착 분율을 추정하는데 사용되는 계산 모델임. 최근 버전에서는 침착뿐만 아니라 제거율(clearance) 계산이 가능하게 되었음. MPPD 모델에서 계산된 침착분율, 제거율과 함께 최대무영향관찰용량(no observed adverse effect level, NOAEL)을 사용하면 인간에게 적용할 수 있는 인간등가농도(human equivalent concentration, HEC) 추정이 가능함.

○ 나노물질은 국내외에서 노출기준과 건강영향을 규명하기 위한 연구가 진행 중이지만 현재까지는 자료가 부족한 실정임.

- 나노물질의 흡입노출시험 결과를 MPPD 모델을 사용하여 침착분율과 제거율을 구하면, 이를 토대로 인간등가농도 추정이 가능할 것으로 사료됨. 인간등가농도는 작업장노출기준을 구하는데 기초 자료로 사용 가능함.

○ 본 연구에서는 MPPD 모델을 소개하고 MPPD 모델을 사용한 선행 연구를 분석하며 나노물질군에 대한 동물실험 결과를 정리하여 나노물질군의 인간등가농도 추정에 MPPD 모델의 적용가능성을 평가하였음.

2. 주요연구내용

■ 연구결과

○ MPPD 모델 소개

- 폐 침착 분율과 제거율을 계산하는 MPPD 모델의 설치와 기본적인 사용방법을 매뉴얼을 통하여 확인하였음. MPPD 모델은 프로그램을 설치하면 누구나 활용이 가능함.

- MPPD 모델은 랫트, 마우스, 성인과 어린이(침착만) 뿐만 아니라 붉은털 원숭이, 돼지, 토끼의 호흡기관에서 에어로졸의 침착과 제거를 계산함. MPPD 모델은 폐 구조와 입자의 크기에 대한 고려가 이루어짐. 폐 구조에 대한 단일경로 방법은 기도의 전형적인 경로에서 침착을 계산하는 방법이고, 다중경로 방법은 폐의 모든 기도에서 입자의 침착을 계산하고 엽 별, 기도 별 정보를 제공하는 방법임. 뿐만 아니라 머리 영역, 기관기관지 영역, 폐포 영역과 같은 호흡기관의 세 구역에 따라서도 침착분율은 달라지는데 이에 대한 고려도 이루어짐. 한편 종(species) 별 고려 사항으로 랫트는 비부호흡만 가능하며 랫트와 사람의 가장 큰 차이점은 폐포 영역에 도달할 수 있는 입자의 최대 크기로 랫트에서는 약 5 μm, 사람에서는 약 15 μm임.

- 대표적인 실험결과로 Lee Y 등(2019)에서 먼저, 동물실험은 랫트를 대상으로 한 아만성 흡입독성 연구로 탄소나노튜브와 그래핀 나노입자에 하루 6시간, 주당 5일로 13주간 노출되었고 최대무영향관찰용량값을 도출하였음. 이를 MPPD 모델을 사용하여 침착분율과 제거율을 구하였고, 이를 토대로 인간등가농도를 추정하였음. 여기에 불확실성요소를 고려하여 작업장 노출기준을 제안하였음.

○ 나노물질군에 대한 동물실험 방법 및 결과

- 산화알루미늄, 은 나노입자, 철 나노입자, 이산화티타늄, 산화세륨, 산화아연, 이산화규소, 폴리스티렌(polystyrene), 덴드리머(dendrimer), 나노클레이(nanoclays)를 선정하여 나노물질에 대한 동물실험 문헌을 검토하였음.

*2010년 이후 수행된 동물실험으로 흡입독성연구만 분석에 포함하였고 경구노출 또는 피부노출은 제외하였음.

*생체 내 연구와 시험관내 연구를 함께 수행한 연구에서는 선정 기준에 포함하여 생체 내 연구(동물실험) 내용을 분석하였음.

*최대무영향관찰용량과 최저영향관찰용량 추정이 가능한 문헌을 선정하였음.

- 물질 중 산화세륨은 실험연구들의 일관된 결과로 인해 인간등가농도 추정이 가능하다고 판단하였음. 하지만 다른 물질의 경우에는 추정값이 큰 차이를 보이는 경우도 있었고, 무엇보다도 추정값을 제시한 연구의 수가 너무 적었음. 따라서 인간등가농도를 추정하기 위해서는 현재까지의 연구결과만 가지고는 누적된 연구결과가 너무 적고, 이후에 더 많은 연구결과의 축적이 필요함.

■ 시사점

○ 나노물질은 물질의 종류뿐만 아니라 직경, 종횡비, 응집된 정도 등 다양한 요인에 따라 성질이 완전히 달라지는 특성을 보임. 본 연구에서 은 나노입자의 최저영향관찰용량값은 두 개의 연구에서 각각 5.3 mg/m3과 117 mg/m3으로 큰 차이를 보였음. 이는 최저영향관찰용량값이라는 점과, 한 연구에서는 은 나노입자의 크기가 20-110 nm이고 다른 연구에서는 14-15 nm로 나노물질의 크기 차이가 값에 영향을 주었을 것으로 추정됨.

○ 화학물질로 인해 발생할 수 있는 급성독성, 아급성독성, 아만성독성, 피부자극성, 발암성 등의 유해성을 밝히기 위해서 주로 사용되는 방법은 동물을 이용한 독성실험임. 하지만 동물을 희생해야 하고 이와 관련하여 윤리적인 문제가 발생됨. 이에 동물실험을 대체하기 위해 다양한 방법을 시도하고 있음. 본 연구에서는 동물을 희생시키지 않고 기존의 실험결과 고찰만으로 사람에게 적용하기 위해 수학적 모델링을 기반으로 한 MPPD 모델을 도입하려고 시도하였으며 일부 나노물질을 대상으로 가능성이 있음을 확인하였음.

○ 결론적으로 현재까지는 나노물질군에 대한 동물실험결과가 적어 한계가 있었지만 향후 많은 연구가 축적되면 인간등가농도 추정이 가능할 것으로 사료되며, 추정을 위해 MPPD 모델은 활용 가능성이 매우 높다고 할 수 있음.

3. 연락처

연구책임자 : 산업안전보건연구원 직업건강연구실 역학조사부 이지혜